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( heme oxygenase-1,HO-1) 具有抗炎、抗增殖和抗凋亡作用,可防治动脉硬化和移植后血管病变。Grosser等发现他汀类药物显著上调HO-1 基因启动子活性、HO-1 的转录表达增加与HO-1 蛋白水平增加和自由基减少相关,提示抗氧化防御蛋白HO-1 是他汀类药物在内皮细胞的一个作用靶点,他汀类药物可增加HO-1 启动子活性、转录和蛋白水平; ③促进损伤后的血管再内皮化: 血管内皮的稳定性不仅取决于内皮损伤的程度也与自身的修复有关,治疗剂量的他汀类药物能促进内皮细胞的增殖、迁移和生存,诱导骨髓内皮祖细胞的动员与分化。 [2] (2): 抗炎作用 通过基础和临床研究证据表明,他汀类药物通过抑制炎性细胞因子、炎性趋化因子和黏附分子的表达,同时显著降低C-反应蛋白( CRP) 水平等抗炎机制.参与改善冠状动脉粥样硬化的病理过程. 炎症介质及其受体可诱导白细胞的迁移,从而参与了动脉硬化的病理过程,体外培养人体内皮细胞和巨噬细胞来研究单核细胞趋化蛋白-1( MCP-1) 、巨噬细胞炎性蛋白-1α( MIP-1α) 、巨噬细胞炎性蛋白-1β( MIP-1β) 及其受体( CCR1、CCR2、CCR4 和CCR5) 的表达,探讨辛伐他汀对其影响,结果表明辛伐他汀可显著降低上述炎症因子的表达,且独立于其降血脂作用以外[3]。国外Romano 等[4]研究表明氟伐他汀显著降低高胆固醇血症患者的可溶性P-选择素水平,同时下调内皮细胞黏附分子-1 表达,而辛伐他汀可降低血CRP、TNF-α、IL-6 及其它促炎因子水平,最终减轻炎性反应对血管壁的损伤.[5] (3) 稳定斑块作用 稳定斑块和预防不稳定斑块破裂是减少冠心病发病率和死亡率的重要因素。脂质沉积、巨噬细胞和淋巴细胞浸润、胶原纤维和平滑肌细胞减少、基质金属蛋白酶( matrix metalloproteinase,MMP) 活性增加是动脉粥样硬化斑块不稳定的内在特征。他汀类药物可减少泡沫细胞的大小和脂纹面积,抑制炎性细胞、泡沫细胞和平滑肌细胞分泌MMP,从而起到稳定动脉粥样硬化斑块和降低卒中风险的作用。Wong 等[6] 研究发现辛伐他汀可降低斑块内的MMP-9 水平,保护斑块稳定性,防止斑块破裂。 (4 )改善心室重构 心室重构是心肌梗死、高血压和心肌病等诸多心血管疾病进展的共同的病理生理过程。大量临床资料证实他汀类药物可改善心室重构。Ohara 等[7]对35 例首次发生急性前壁心肌梗死的患者的研究表明,短期他汀类药物的治疗可以阻止心肌梗死后左室重构及改善心功能。从病理基础讲心室重构大致分为两个方面,一是指心肌细胞肥厚、凋亡及坏死; 二是指细胞外基质的胶原沉积和纤维化; 引起心肌细胞和细胞外基质不成比例增生,使心功能由代偿转向失代偿最终导致慢性心力衰竭。他汀类药物即通过抑制心肌细胞肥大及凋亡和抑制胶原合成及间质纤维化改善心室重构。但改善心室重构的作用机制目前还不十分明确,许多机制之间存在交叉,可能与减少血管紧张素Ⅱ( AngⅡ) 及其受体( AT1) 的表达,增加NO 的合成,发挥抗炎作用,抑制胶原合成及MMPs等方面有关,这有待于进一步研究.[8] 小结: 在心血管疾病治疗中,他汀类药物的非降脂作用可体现在改善内皮细胞功能、抗炎、稳定动脉粥样板块、调节血凝抗血栓及改善心肌重构等多个方面,这些方面涉及心血管事件发生发展的关键步骤。运用他汀类药物除了它具有强有力的降脂效果外,还在于其神奇的非降脂作用可以产生联合效应,能在很大程度上减少心血管事件发生的风险。随着研究的不断深入,他汀类药在心血管疾病治疗中的作用将日益重要。二: 牛磺酸 牛磺酸-氨基乙酸是一种非蛋白质氨基酸,存在于大多数动物组织中. 牛磺酸有抗氧化、调节细胞内浓度、充当神经递质和神经调质、参与渗透调节、参与胆酸生成和调节炎症反应等作用.[9]关于牛磺酸研究表明有以下作用: (1): 膜稳定作用 牛磺酸作为一种有机渗透物,具有维持细胞内外渗透压平衡,直接的膜稳定作用。已知缺血可以引起细胞内渗透压的升高及随之而来的细胞肿胀。[10]通过以下三个途径,一,一些代谢终产物浓度升高,导致细胞内渗透压增加。二,缺血导致间质水肿也促进了细胞内水肿。三,细胞跨膜转运中断导致细胞内离子,尤其是钠离子和氯离子的净增加。[11]缺氧心肌细胞释放有机渗透剂,在心脏的主要有机渗透剂之一是牛磺酸。通过实验还证明牛磺酸缺陷模型组同时也减轻了缺氧引起的钙超载。因此,牛磺酸改善钠离子和钙离子的转运是其抵抗缺氧引起的细胞坏死和凋亡的途径.2改善缺血缺氧心肌功能.牛磺酸的线粒体膜保护机制与其抑制线粒体脂质过氧化产物丙二醛的生成,促进线粒体活力的恢复提高体线粒体还原型谷胱甘肽含量,提高线粒体超氧化物歧化酶的活性保持线粒体含量及游离钙浓度,降低自由基对线粒体的攻击。这样从而提高线粒体的活性,进而可以增加有氧呼吸.故有改善改善缺血缺氧心肌功能.[12.13] (3).抑制心肌细胞凋亡 细胞凋亡过度是心血管疾病的重要发病机制。细胞凋亡发生机制尚未充分阐明,下列因素可能参与细胞凋亡的发生:氧化损伤,钙稳态失衡,线粒体损伤。[14]牛磺酸抗心肌细胞凋亡正是基于对以上凋亡机制的拮抗作用,对细胞凋亡的各个阶段:凋亡诱发阶段,凋亡信号转导阶段、凋亡相关基因激活和细胞凋亡的执行阶段发生作用而抗心肌细胞凋亡。 (4).调节细胞免疫功能 (5)通过降低外周血管阻力减少心脏做功[15] 小结:在临床实践中,已使用牛磺酸辅助治疗心肌病,糖尿病或高胆固醇血症,将来也有可 能应用其抗氧化和抗炎的属性。总之,牛磺酸作为一种内源性物质和细胞保护剂,能有效保护心肌细胞,且简单易得,无毒,可多途径给药,作用靶点十分广泛,可以通过多途径调节心肌功能,特异性低。大量的动物实验及临床研究证明,牛磺酸对心血管系统具有明显的生理、药理效应,且已引起广泛重视。随着对牛磺酸心肌细胞保护作用机制的进一步探明,其在临床治疗心血管疾病的应用将有更加广阔的前景.三:黄芪注射液 近年来,国内学者对黄芪进行了大量研究,证实黄芪具有强心、扩张血管、利尿、降压、抗血栓、保肝、保护心肌、增强免疫功能等多种药理作用。目前已将黄芪提取有效成分制成注射剂———黄芪注射液,其具有益气养元、扶正祛邪、养心通脉、健脾利湿之功,在临床已广泛应用于临床治疗心脑血管疾病及其它多种疾病.国内外大量试验研究证明 黄芪注射液大多辅助西医常规治疗以治疗心血管类病,在肺心病、心力衰竭、心肌炎、冠心病、心肌梗死的治疗上,疗效显著,不良反应少。[16] 四: 中成药 中成药在心血管系统尤其是冠心病与心律失常等疾病方面的使用日渐广泛,也取得了良好的疗效。目前用于治疗冠心病的中成药大都以活血化瘀为主,有的辅以理气止痛,有的则偏重补益气阴,而在豁痰宣痹、宣通心阳等方面并未涉及。[17]治疗心律失常的中成药数量还比较少,本段所述药物即是通过补益气阴、活血化瘀达到其治疗效果。总之,现今临床治疗心血管疾病的中成药大都只偏重一点,在使用中也大都并未严格遵从中医辨证论治法则,在今后的临床研究及使用中应加以注意及改善.下面介绍几种: (1): 复方丹参系列 它通过增加冠脉血流量、增加心肌耐缺氧、保护缺血心肌、抗血小板聚集、防止血栓形成、改善微循环等机制治疗心绞痛. 它通过增加冠脉血流量、增加心肌耐缺氧、保护缺血心肌、抗血小板聚集、防止血栓形成、改善微循环等机制治疗心绞痛。有文献报道,复方丹参滴丸治疗稳定型心绞痛效果优于消心痛,心绞痛发作次数亦较低,持续时间较短[18]; 对于不稳定型心绞痛,复方丹参滴丸在改善临床症状和心电图方面有着良好的效果[19],而复方丹参片则可有效降低不稳定型心绞痛患者血浆内皮素的含量。而对于预防冠心病患者支架术后再狭窄,复方丹参滴丸对PCI 术后的心脏不良事件有抑制作用。在对急性冠脉综合征非介入患者斑块稳定性的影响方面,有文献证明复方丹参滴丸可以通过降低血清总胆固醇、低密度脂蛋白以及超敏反应蛋白,降低冠脉斑块内部的MMP-9,从而稳定斑块,减少主要心脏不良事件发生率[20]. (2).通心活络胶囊 具有益气活血、通络止痛的功效。本药改善急性心肌缺血程度,缩小心肌梗塞范围,还可增加冠脉血流量,并具有一定降低血液黏度、抑制血小板聚集、延长凝血时间的作用。主要用于冠心病心绞痛属心气虚乏、血瘀络阻证,症见胸部憋闷、刺痛、绞痛且固定不移,心悸自汗,气短乏力,舌质紫暗或有瘀斑,脉细涩或结代。[21] (3): 地奥心血康胶囊 它具有活血化瘀、行气止痛的功效,有扩张冠脉血管、增加冠脉血流量、改善心肌缺血、降低心肌耗氧量等药效作用,在临床用于预防和治疗冠心病、心绞痛以及瘀血内阻之胸痹、眩晕、气短、心悸、胸闷或痛等[22] (4). 稳定颗粒 它具有益气养阴、定悸复脉、活血化瘀的功效,主治气阴两虚兼心脉瘀阻所致的心悸不宁、气短乏力、头晕心烦、胸闷胸痛等。适用于各种原因引起的早搏、房颤、窦性心动过速等心律失常,是国内第一个具有离子通道证据的抗心律失常中成药。[23] (5 )乐脉颗粒 乐脉颗粒由赤芍、川芎、丹参、红花、木香、山楂、香附组成,具有行气活血、化瘀通脉的功效,主治气滞血瘀所致的头痛、眩晕、胸痹、心悸及冠心病心绞痛见上述症状者。[24] 总之,中成药在心血管系统使用较为广泛,临床研究也大都显现了较好的疗效。但我们应该明确看到,现今临床治疗心血管疾病的中成药大都只偏重一点,在使用中也并未严格遵从中医辨证论治法则,在某种程度上并未真正发挥中医药的优势,在今后的临床研究及治疗中应加以注意及改善。 总结:,随着社会的发展,人类文明化程度的提高.关于治疗心血管疾病的方法会越来越多,对于一些相对难解决的问题,相信我们今后会有更好的办法来诊治和预防.在21世纪的今天,科技在不断的进步,我们的医疗器械,医疗水平等都会有很大程度的提高,我们会做到把心血管疾病的发病率降到最低.而且国家也越来越重视医药卫生行业的发展,特别是国家对医药类院校的投入相当大,给我们最大限度的空间让我们研制新药.开发新药.相信在不久的将来这些疾病的治疗会很轻松的到解决. [参考文献]: [1] Yamanouchi D,Banno H,Nakayama M,et al. Hydrophilic statin supp resses vein graft intimal hyperplasia via endothelial cell-tropic Rho-kinase inhibition[J]. J Vasc Surg,2005,42( 4) : 757-764. [2] Jantzen F,K? neman S,Wolff B, et al. Isop renoid dep letion by statins antagonizes cytokine induced down regulation of endothelial篇三:药学文献综述 慢性荨麻疹的病因机制及治疗进展 摘要 慢性荨麻疹是一种多数病因不明且治疗困难的皮肤过敏疾病。本文通过复习有关文献介绍慢性荨麻疹病因及发病机制的研究 关键词 慢性荨麻疹;病因;发病机制 慢性荨麻疹(chronic urticarial, CU)的定义是风团和瘙痒每天或几乎每天出现,持续至少6周。女性发病率要高于男性[1]。虽然这种疾病不威胁病人生命,但它造成的痛苦和烦恼及对生活和工作的影响十分重大,目前肥大细胞脱粒释放组胺导致红斑和瘙痒这一点为广泛医疗者所接受,但是部分促使表皮肥大细胞活化的因素尚未弄清。此外,慢性荨麻疹的病因繁多,导致对它的针对性治疗疗效不高。 一、病因 慢性荨麻疹病因复杂,已知的原因分类如下[1]: 1. 物理因素:冷热、摩擦及压力、机械性刺激等物理因素可以诱发,此类病例占15%. 2. 自身免疫性荨麻疹 3. 感染:目前据报道传染性病原体(如B型肝炎病毒、幽 门螺杆菌[2]等),寄生虫感染,真菌感染(如念球菌等) 等与慢性荨麻疹发病相关,但这种联系不强,尚未确定 是否真正有关。 4. 自体免疫性疾病或其他:目前大部分CU病例均为特发 性荨麻疹,自体免疫是此类病例的病因。除此之外,药 物(如青霉素类、解热镇痛类)5. 遗传因素[3]:有两项关于CU和HLA-II与其等位基因DQB1*08出现频率增加,显示出CU发病也与遗传因素有一定关系。 二、发病机制 目前对慢性荨麻疹的发病机制有几种不同解释,但其中 最主要的环节是Ig E 介导的肥大细胞的脱粒[4]:变应原初次进入体内通过体液免疫产生Ig E抗体,附着在血管周围的肥大细胞表面或血液中嗜碱性粒细胞表面,抗原再次侵入时,与细胞表面的Ig E受体结合导致交联,刺激肥大细胞或嗜碱性粒细胞活化脱粒,释放组胺、白三烯及其他细胞因子。通过酶的激活使激肽酶活化,作用于血清或组织蛋白质而生成缓激肽,这些物质可以引起血管通透性增加,血管扩张,平滑肌痉挛和腺体分泌增加,从而产生临床症状。下列为目前比较主流的解释: 1. Th1/Th2学说 最近的研究表明CU的发生可能涉及细胞免疫的功能紊乱,其中,CU患者体 内Th1、Th2细胞比例的失衡已经得到实验证实。 正常人体内存在三种Th细胞:Th1、Th2和Th0 3类。Th1细胞分泌IL-2、IL-12、 IFN-γ、TNF-β等,主要介导细胞免疫反应;Th2 细胞分泌IL-4、5、6、9、10、 13等,主要介导体液免疫反应。Th1 细胞分泌的IL-2、IFN-β可促进Th0细胞向 Th1细胞分化;Th2细胞分泌的IL-4可促进Th0细胞向Th2细胞分化。两者可通过 分泌细胞因子进行交叉调节。Piconi[5]等发现CU患者外周血中的IL-10和TNF-α 明显高于正常对照组,而IL-2和INF-γ则明显降低。这说明在CU患者中Th2反 应占优势。增多的Th2通过两种途径诱导CU发生: 1. Th1细胞分泌的INF-γ与Th2细胞分泌的IL-4相互拮抗,抑制体内Ig E的生 成。CU患者中Th2反应高于Th1,使体内产生的Ig E增加,进而增强I型超 敏反应,引发CU。 2. CU发病中的主要环节是Ig E介导的肥大细胞脱粒,但在一些患者中Ig(转载于:www.xiElw.coM 写论文 网:龙8国际_龙8娱乐_龙8国际娱乐平台) E水平 正常。体外实验证明,肥大细胞与嗜碱性粒细胞的脱粒可在无Ig E参与的情况 下活化。Romagnani[5]认为Th2细胞不仅可以促进B细胞产生Ig E,也可以通 过分泌IL-4,5,13等Th2型细胞因子直接或间接的引起变态反应的病理生理 改变和临床表现。人类肥大细胞表面有许多不同的细胞表面结构作为各种免疫 调节配体的靶结构,除了最具特征性及众所周知的Ig E受体外,还有细胞因子 受体,如IL-4受体及黏附分子受体等,肥大细胞的生长、分化受许多细胞因子 调节。非Ig E 依赖性的荨麻疹中,Th2细胞可直接通过分泌IL-4,10等细胞 因子促进肥大细胞增殖、分化,并释放组胺,引发风团。另外肥大细胞亦能分 泌IL-4,5,6,10等多种细胞因子,故可因其本身激活后的许多后续反应,导致并 加重荨麻疹病理过程的发生与发展。 2.自身免疫学说 自身免疫性荨麻疹是指功能性自身抗体通过与FCεRIα(高亲和力Ig E受体α链)交联,激活肥大细胞和嗜碱性粒细胞释放组胺而引起的荨麻疹。约有25%-45%的CU患者体内含有此类抗体。1986年Grattan[6]等发现部分CU患者皮内注射自体血清后局部出现速发型红斑-风团反应,后来的研究中,Gruber[1] 等人在1988年发现了这种血清中含有抗Ig E抗体并假设此为风团的诱发因素。目前临床治疗中已经在30%-50%的CU患者中检测到抗FCεRIα(高亲和力Ig E受体α链)的自身抗体以及少量的抗Ig E的抗体,其能引起肥大细胞脱粒,或嗜碱性粒细胞脱粒释放组胺(但需要补体的参与[7]),从而产生临床症状。 3. 精神因素诱发 目前也有学者认为精神焦虑、抑郁等心理因素会通过中枢神经系统引起P物质的释放,刺激肥大细胞脱粒释放组胺。此外,P物质也可直接作用于血管,使血管舒张和通透性增加,从而引起CU皮损的发生或加重。还有研究表明,人体在紧张、焦虑、忧郁状态下刺激下丘脑-垂体-肾上腺轴可引起β内啡肽(β-EP)释放,可调节诱导淋巴细胞的免疫反应 [6]。但是另一方面,已有一些学者认为精神因素是CU的后续诱发症而非CU发生的诱因 [8]。临床治疗中通过缓解CU患者精神状态确实对CU的治疗有一定作用,所以精神因素对CU的具体影响机制尚需继续研究。 4. 遗传因素[7] 对大量CU患者的研究表明,该病的发生与HLA等位基因有关。有关HLA 与疾病关联的机制尚未完全弄清,相当数量的研究显示了特定抗原致敏的发展过程中,特定的HLA-II类等位基因是危险因素或保护因素。这可以由下列原因来解释:⑴HLA分子可能是病毒或毒素的受体,从而导致疾病启动;⑵一些HLA分子可能对疾病的因子肽有选择性,携带有此HLA分子的病人对该病有高危性;⑶HLA分子和一些致病因子可能有相似的抗原决定簇。因此,特定的HLA等位基因型可能是CU的原发关联成分,甚至可能作为触发因素卷入了CU的初始阶段。 5. 白三烯(LT)在CU发病中的作用[5] 人体内白三烯(LT)由花生四烯酸代谢得来。花生四烯酸在5-脂氧合酶等催化下生成不稳定的白三烯A4(LTA4)。LTA4可在水解酶作用下水解为LTB4,合成酶作用下生成LTC4,LTC4通过谷氨酰转肽酶作用下转化为LTD4,LTD4在脱肽酶作用下进一步代谢为LTE4。LTC4、LTD4、LTE4又被称为半胱氨酰白三烯(CysLT),主要以白三烯E4形式存在。 LTB4可趋化中性粒细胞,诱导中性粒细胞与内皮细胞粘附并使其脱粒与释放溶酶体。内内注射LTB4可产生皮肤风团、潮红及痒感;皮内注射CysLT可使皮肤出现风团、潮红,引起血管扩张,小静脉通透性增加。吴伊旋等人对自体血清试验阳性的CU患者进行研究发现这些患者的外周血白细胞CysLT的产生明显高于皮试阴性的患者。Zembowicz等发现CU患者尿中的LTE4较正常对照高,且尿液LTE4的排出量与阿司匹林诱导的荨麻疹的严重程度和持续时间成正比。此外吴伊旋等人通过基因片段序列分析显示,效应性T细胞表面有LTB4高亲和力受体BLT1的高表达。这些发现意味着肥大细胞可以通过LTB4快速使效应性T细胞补充至炎症部位,使炎症反应持续发生。 三、结语 综上所述,CU的发生或发展受到许多炎症细胞、细胞因子和递质的影响,这些因素互相交错影响,以一种复杂的免疫网络方式对疾病进行调节。CU的发病机制与Th1/Th2细胞比例失调、自身免疫、精神因素、遗传因素及特殊物质等诸多因素有关,其中Ig E与肥大细胞表面受体结合激活肥大细胞释放组胺是主要的病理机制,却非唯一,同时本病的根本发病机制尚未完全确定,由此导致的治疗仍显复杂。 References: [1]. 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